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降糖&減肥明星靶點：GLP1R/GIPR/GCGR

原載自：www.0414bw.com[技術資料頻道] 2023-11-03 瀏覽次數：3038

? Background

2型糖尿病在全球有數億患者，約占糖尿病例的90%，它是一種進展性疾病，患者病情隨時間推移進行性惡化，使用常規藥物治療很難長期良好控制血糖，這與人胰島β細胞功能進行性減退相關。目前臨床上已應用的抗2型糖尿病藥物根據作用機理主要分為糖調節劑（如α-糖苷酶抑制劑），促進胰島素分泌型藥物（如磺酰脲類和格列奈類），胰島素增敏劑（如雙胍類、PPARγ激動劑），腸促胰島素增強劑（如GLP-1類似物和DPP-4抑制劑）和胰淀素類似物。

其中新型的降糖藥物GLP-1受體激動劑，由于具有降糖效果，兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用，十分受重視。目前在降糖和減重領域GLP-1R靶向藥已占據半壁江山，競爭十分激烈，GIPR、GCGR等靶點藥物也紛紛入場。

GLP-1R介紹

GLP-1受體（GLP-1 Receptor，GLP-1R）屬于G蛋白偶聯受體，是GLP-1的特異性受體，表達于胰腺、中樞神經系統、心血管、胃腸道、肺、腎臟、甲狀腺、皮膚、淋巴細胞、間充質干細胞等。在胰腺組織，人胰島β細胞正常高表達GLP-1R，GLP-1與其結合可促進胰島素的合成與分泌，同時也刺激β細胞增殖，抑制其凋亡。GLP-1受體激動藥是與體內天然GLP-1氨基酸序列有部分或wanquan同源性，不容易被降解，半衰期更長，生物活性更強的人工合成的多肽制劑，具有天然GLP-1的生物活性，所以可以起到GLP-1的作用，具有降糖而不同時增加低血糖風險、安全性良好，抑制β細胞凋亡、減重、減少內臟脂肪，長期應用可保護β細胞功能、預防心血管事件的發生等臨床優勢。這一類藥物的優點是控制血糖有效，同時可以幫助減重，肥胖患者應用獲益更多。

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CIPR介紹

GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素肽）都是人腸道黏膜分泌的一種腸促胰素多肽，分別由近端腸道K細胞和遠端腸道L細胞產生。前者可以與胰島β細胞上的GLP-1R受體結合并刺激胰島素分泌，產生降低血糖的作用，還可以減少食物攝取和延緩胃排空，控制體重；后者與GIPR受體結合后具有調節能量代謝、抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰島素釋放、抑制胃的蠕動和排空等功能，可補充 GLP-1R受體作用，現有研究表明GIP的主要作用為：

1. 刺激胰島素分泌；

2. 作用于大腦，增加神經肽分泌，降低大腦活躍度；

3. 改變能量代謝，減少肌肉和肝臟中的脂肪氧化分解；

4. 促進葡萄糖進入脂肪細胞并轉化為脂肪，促進脂肪細胞餐后炎癥反應，降低血糖水平。

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盡管GIP通過促進胰島素分泌和調節促胰高血糖素分泌來調節血糖的作用已經被廣泛證實，但研究人員對于開發GIPR激動劑還是拮抗劑治療糖尿病和肥胖一直存在爭議。然而，隨著近幾年來tirzepatide（一種禮來開發的GIPR和GLP-1R雙重激動劑）臨床數據公布和作用機制研究的深入，表明GIP可通過激活胰島α細胞中GIPR來調節胰高血糖素分泌，通過胰島α和β細胞相互作用誘導更多的胰島素分泌，而不僅僅只是通過激活胰島β細胞中的GIPR來促進胰島素分泌。三期臨床數據表明，tirzepatide降糖和降低體重效果超過索馬魯肽，GIPR激動劑還通過降低食物攝入和增加耗能來減輕體重，與GLP-1受體激動劑配合，具有很好的效果，開發用于治療糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎，使GLP1R/GIPR/GCGR雙靶點/三靶點激動劑藥物的開發煥發了生機。

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GCGR介紹

胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR)是一種主要存在于肝細胞上的G蛋白偶聯受體，該受體與胰高血糖素激素結合，可促進肝細胞分解糖原，使血糖上升。在正常生理條件下，高血糖時α細胞的胰高血糖素分泌受胰島素等的抑制，當血糖水平下降時，β細胞分泌減少，消除了對α細胞的抑制作用，胰高血糖素分泌增加。現有研究表面，在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)中，血漿胰高血糖素水平都過高，胰高血糖素分泌不受控，導致血糖穩態失效，以及胰島素分泌相對或絕對減少，兩者共同導致高血糖狀態。胰高血糖素在正常生理狀態下還可治療低血糖癥，因此胰高血糖素受體藥物是治療糖尿病、肥胖和低血糖癥的重要靶點。

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GCGR蛋白屬于B型G蛋白偶聯受體，胰高血糖素既可以激活肝細胞中的GCGR-Gs信號復合物，Gs蛋白會與腺苷酸環化酶相互作用，進而誘導第二信使環磷酸腺苷(cAMP)的產生和下游信號通路激活，也可以激活GCGR-Gq信號復合物，活化磷脂酶C（PLC)導致細胞內Ca2+增加和蛋白激酶C（PKC) 激活，兩者都能促進糖原分解和糖異生，使血糖上升。

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