TIGIT和PVRIG介紹

CTLA4以及PD-1是最早被開發及應用于腫瘤免疫療法的共抑制免疫檢查點靶點，而后續多個共抑制免疫檢查點靶點被相繼發現并用于相關腫瘤免疫療法開發，其中就包括結合蛋白和類結合蛋白家族的成員：TIGIT 、PVRIG和CD96（TACTILE）等。除了上述共抑制免疫檢查點受體，該家族還包括一個共刺激受體DNAM-1，它可與2種配體PVR（CD155）和PVRL2（CD112）結合；而TIGIT 、PVRIG和CD96（TACTILE）等共抑制受體會與DNAM-1競爭性結合其配體，抑制其共刺激信號，從而產生免疫抑制。在上述一眾抑制性受體中，TIGIT最為人熟知，它在T細胞及NK細胞上均有表達，對PVR具有高親和力，對PVRL2和PVRL3則具有較弱的親和力，通過與配體的結合抑制T細胞和NK細胞反應。數十個抗TIGIT單克隆抗體藥物目前正在開發中，并在臨床實驗中與抗PD-L1藥物聯合時顯示出了一定的臨床益處，然而，抗TIGIT療法的單藥療效卻非常有限。而該家族的另一共抑制受體PVRIG則與PVRL2具有高親和力，通過其結合抑制T細胞功能，該抑制作用與TIGIT/PVR/PVRL2介導的抑制作用并不發生沖突，是兩條獨立非冗余的T細胞負調通路。而體外研究結果也顯示，TIGIT抗體和PVRIG抗體可以分別增加T細胞擴增或者IFN-γ分泌，而兩者結合可以產生疊加或協同作用，進一步提高T細胞功能。

研發現狀

這些臨床前的研究在很大程度從理論上支持了TIGIT/PVRIG雙阻斷的腫瘤免疫療法開發策略，以色列生物技術公司Compugen做為PVRIG靶點的主要發現者之一，開發了PVRIG抗體藥物COM701,臨床前研究表明COM701聯合PD1或TIGIT抑制劑，可使T細胞功能顯著增強，目前該公司已開展了多項COM701聯合PD-1或TIGIT單抗治療實體瘤的臨床實驗。而在國內，君實生物靶向PVRIG的抗體藥物JS009也在8月獲得臨床試驗批件，公司預計JS009與公司自主研發的特異性抗TIGIT單克隆抗體注射液JS006及已上市PD-1抗體產品特瑞普利單抗聯用，可進一步促進T細胞活化，改善臨床治療效果，因此計劃在后續積極探索聯合用藥的各種方案，以期發揮自主研發產品的協同抗腫瘤作用。

而隨著近年來雙特異抗技術的發展和應用，數個TIGIT/PVRIG雙抗藥物也在加速開發中，目前已有三款針對TIGIT/PVRIG的雙抗藥物進入臨床,恒瑞醫藥的SHR-2002于2021年9月17日申報臨床，目前處于1期臨床階段,是進入臨床的TIGIT/PVRIG雙抗藥物；普米斯生物的PM1009則于2022年7月11日申報臨床，目前也處于1期臨床階段；而上個月，先聲藥業也為其自主研發的TIGIT/PVRIG雙抗藥物SIM0348提交了臨床申請。