在所有的人類癌癥中，大約有20%的癌癥中都是KRAS基因發(fā)生突變，KRAS突變的癌癥非常難以治療，這類癌癥患者的生存率較差而且容易對(duì)化療產(chǎn)生耐受性；近日，來自加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院和穆爾斯癌癥中心的研究人員利用microRNAs分子系統(tǒng)性地抑制了成千上萬個(gè)其它基因，從而發(fā)現(xiàn)了對(duì)癌細(xì)胞有特殊致死效應(yīng)的組合，當(dāng)然這些癌細(xì)胞都是由KRAS基因驅(qū)動(dòng)引發(fā)的；相關(guān)研究刊登于雜志Cancer Research上，該研究為深入解析KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥提供了新的研究線索，也為開發(fā)新型的抗癌策略提供了潛在的靶點(diǎn)。

研究者Tariq Rana博士指出，近10年以來科學(xué)家們不斷嘗試去直接抑制KRAS的活性，但他們并沒有發(fā)現(xiàn)能夠利用小分子藥物靶向作用的蛋白結(jié)合口袋（binding pockets），如今研究者并不去嘗試如何抑制KRAS本身的活性，他們開發(fā)了一種方法來尋找其它分子，一旦這些分子被抑制后，只要KRAS突變就會(huì)對(duì)突變的癌變細(xì)胞產(chǎn)生致死性的效應(yīng)。

文章中，研究者Rana和其同事利用microRNAs進(jìn)行了相關(guān)研究，MicroRNAs分子并不會(huì)編碼蛋白，相反其能夠結(jié)合編碼蛋白質(zhì)的信使RNAs，從而抑制信使RNA的翻譯并且促進(jìn)其快速降解，正常細(xì)胞能夠利用microRNAs來幫助控制不同時(shí)間段的基因的表達(dá)，而microRNAs在癌細(xì)胞中往往并不活躍。

研究者創(chuàng)建了含有超過一千個(gè)人類microRNA模仿體的文庫，每一種microRNA模仿體都有著不同的序列并且能夠同不同的信使RNA靶點(diǎn)相結(jié)合，首先，研究者檢測(cè)了實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的結(jié)直腸細(xì)胞中的microRNA，其中一半細(xì)胞都含有KRAS突變，而這些突變使得細(xì)胞中的蛋白質(zhì)變得異常活躍，就好像在很多癌癥中發(fā)現(xiàn)的一樣；另外一半細(xì)胞則含有正常的KRAS基因；隨后研究者在一組含有和不含有KRAS突變的肺癌細(xì)胞系中檢測(cè)了僅會(huì)殺死KRAS突變細(xì)胞的microRNA的序列。

隨后研究人員在所有的結(jié)直腸癌和肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的microRNA—miR-1298，其能夠有效地抑制KRAS依賴性細(xì)胞的生長，miR-1298能夠抑制癌細(xì)胞中兩種蛋白質(zhì)的活性，即FAK和LAMB3，當(dāng)研究者沉默這兩種蛋白中任何一種的表達(dá)時(shí)，他們都能發(fā)現(xiàn)和添加miR-1298一樣的效應(yīng)，miR-1298能夠阻斷KRAS驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞的生長。

在人類的肺癌組織樣本中，Rana和其同事發(fā)現(xiàn)LAMB3蛋白的較高水平和KRAS突變患者較差的生存率直接相關(guān)，他們還觀察了259名肺癌患者的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，這些患者機(jī)體中的KRAS狀態(tài)和生存結(jié)果是已知的；在這些患者中，143名患者KRAS陽性，116名患者KRAS陰性；大約10年后，機(jī)體中LAMB3水平較高的KRAS陽性患者的存活率大約為20%，而LAMB3水平較低的KRAS陽性患者的存活率大約為60%。

zui后研究者表示，臨床研究結(jié)果表明，LAMB3或許可以作為一種預(yù)后的生物標(biāo)志物，同時(shí)LAMB3也能夠作為KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥治療的一種潛在療法靶點(diǎn)，此外，研究者還指出，miRNAs能夠作為重要的工具來幫助科學(xué)家們探索復(fù)雜的生物過程，幫助鑒別一些新型的治療靶點(diǎn)，并且開發(fā)出潛在的基于RNA的新型治療手段。